ХИМИЯ КРЕМНЕЗЕМА

Вещества, тормозящие развитие силикоза

Поскольку именно на твердой поверхности кремнезема про­исходят процессы, связанные с притяжением клеточных мем­бран и их разрушением, что вызывает силикоз, то, следова­тельно, любое покрытие или химическое модифицирование крем­неземной поверхности, снижающее адсорбцию компонентов кле­точных мембран, особенно фосфатидилхолина, будет предотвращать инициирование силикоза. Этого можно достичь тремя основными способами:

1. Добавлением водорастворимого биологически инертного органического полимера, такого, например, как поли(винилпи- ридин-Ы-оксид) (ПВПО), который адсорбируется на кремнезем­ной поверхности более сильно, чем компоненты клеточных мем­бран.

2. Добавлением какого-либо источника получения раствори - ■ мого оксида алюминия,.благодаря чему оксид алюминия будет адсорбироваться на поверхности кремйезема и изменять ее хи­мические свойства, уменьшая ее фиброгенность.

3. Нанесением на кремнеземную поверхность хемосорбиро - ванного слоя какого-либо вещества, не обладающего фиброген - ностью или же способного превращать поверхность в инертную, например монослоя из алкильных групп.

Поли(винилпиридин-Ы-оксид). В 1958 г. были найдены сое­динения, способные компенсировать развитие силикоза в тка­нях' животных, подвергшихся воздействию сйликозогенных форм кремнезема. Соединение под шифром 48/80 неизвестного состава, представлявшее собой какое-то органическое основа­ние, оказалось эффективным, как это было показано Марксом и др. [347—349], но слишком токсичным для человека. Соеди­нение 48/80 способно просто покрывать поверхность кремнезема. Те же авторы сообщили, что определенные феназины и вызы­вающие выделение гистамина реагенты снижали токсичность кремнезема. Некоторые защитные свойства наблюдались при применении полимиксина В и гексиламина.

Позже Шлипкётер и др. [350—352], а также Бек, Брач и Брокхауз [353] сообщили, что поли (винилпиридин-Ы-оксид) ока­зался эффективным веществом, обладающим свойствами пре­пятствовать развитию силикоза. Оно, несомненно, было эффек­
тивным при подкожном введении даже через 30 сут после инъекции кремнезема в трахеи.

Может быть простым совпадением то, что мономерное сое­динение 1-оксипиридии-Ы-оксид является уникальным при обра­зовании хелатного соединения с кремнием (см. гл. 1). Хелат- ная связь не может образовываться с ПВПО, за исключением тех случаев, когда в процессе биологического окисления этот полимер переходит в 1-оксипроизводное.

Этот полимер по существу является единственным вещест­вом, выступающим в роли антагониста по отношению к кремне­зему, которое интенсивно исследуется на протяжении почти 20 лет. Вероятно, это вещество уникально благодаря комбина­ции двух сильноэлектроотрицательных атомов — азота и кисло­рода. Это объясняет его способность к сильному взаимодейст­вию с группами SiOH на кремнеземной поверхности, которое может быть представлено следующей схемой:

Другим полимером, с которым также проводили исследова­ния, был поливинилпирролидон (ПВП), используемый в каче­стве заменителя плазмы крови. Он также адсорбируется на по­верхности кремнезема, но в общем оказывается менее эффек­тивным, вероятно, из-за его менее сильной адсорбции по сравнению с ПВПО.

Эффект, получаемый от применения ПВПО оказывается,, очевидно, системным. Так, Клостеркёттер [354а] обнаружил, что при подкожных инъекциях он оказывал защитное действие в печени и других органах от повреждений, вызываемых инъек­циями внутрибрюшинно кремнезема. Марчизо и Комолли [3546] продемонстрировали, как ПВПО защищал макрофаги in vitro от повреждений, вызываемых кремнеземом.

Мои [354в] сообщил, что коллоидный кремнезем, вводимый внутривенно крысам, вызывал повреждение печени, которое предотвращалось введением ПВПО, имевшего молекулярную массу около 13 500. В аналогичных экспериментах на крысах было обнаружено,' что поливинилпирролидон также компенси­
ровал вредное влияние кремнезема, но оказался значительно менее эффективным. Кроме того, приходилось вводить в 10 раз. большую дозу по сравнению с ПВПО, которого требовалось всего лишь 10 мг на одну особь, ПВП также усиливал повреж­дение почек.

Используя электромикрографию в своих исследованиях, в ко­торых ПВПО метили тритием и наносили в определенные ме­ста вблизи проявляющихся частиц серебра, авторы работы [354г] показали, что в образовавшихся грануломах ПВПО ока­зывался связанным с находящимися в организме частицами тридимита.

В культурах фагосом ПВПО вызывал задержку или предот­вращал выделение токсичных лизосомных ферментов, которые выделялись при добавлении кремнеземного пылевидного препа­рата [355]. Очевидно, ПВПО проникал в клетку и здесь соеди­нялся с кремнеземом (по всей вероятности, образовывал покры­тие на кремнеземной частице) и тем самым препятствовал адсорбции и последующей денатурации белков. Таким образом, лизосомные мембраны оставались неповрежденными, и не вы­делялись ферменты, способные умертвить макрофаг изнутри.

Имеется доказательство того, что ПВПО способствовал вос­становлению состояния здоровья организма, подвергнувшегося вредному воздействию кремнезема. Это вещество понижало со­держание гранулом в печени крыс после их образования вслед­ствие инъекции кремнезема в селезенку [356]. Были продемон­стрированы также и обратные эффекты, когда кремнезем ис­пользовался преднамеренно, чтобы разрушить макрофаги и тем самым подавить отторжение трансплантата. Трансплантаты кожи на хвостах крыс отторгались под действием макрофагов, но становились более устойчивыми, когда внутрибрюшинно вводили кремнезем с целью разрушения макрофагов. Инъек­ция ПВПО полностью предотвращала этот иммунодепрессивный эффект кремнезема [357]. Подобным образом исследовались трансплантаты костного мозга, которые в обычном случае от­торгались. Однако предшествующая инъекция внутренно крем­неземных частиц диаметром 5 мкм приводила к разрушению макрофагов и снижала отторжение. И в этом случае, если перед инъекцией кремнезема вводили ПВПО, то кремнезем не оказы­вал никакого действия [358].

Токсические эффекты от вдыхания кремнезема понижались посредством введения внутрь трахеи. ПВПО (молекулярная масса 40 000—80 000), но последний, однако, вызывал крово­течение и бронхит [359, І360]. К тому же ПВПО стимулировал удаление кремнеземной пыли, а также защищал макрофаги легких от разрушения их кремнеземом. Причем все вызванные введением кремнезема повреждения исчезали после обработки, проводимой в течение года. Вещество с молекулярной массой, равной 50 000—150 000, оказывалось более эффективным, чем с массой 2000 [361, 362]. Удаление из легких ТіСЬ, являющегося несиликозогенным порошком, не стимулировалось введением ПВПО [363]. Введение ПВПО крысам, однако, снижало число заболеваний силикозом, который был вызван введением крем­незема в легкие и трахеи. Оно уменьшалось примерно на 2/з даже через 140 дней после того, как был осажден кремнезем [364]. Противотуберкулезное средство — изониазид, вводимое совместно с ПВПО, оказалось очень эффективным для живот­ных, зараженных туберкулезом и подвергнутых воздействию кремнезема [365].

Замедленное поражающее воздействие хризотил-асбеста в легких или in vitro, не подавлялось введением ПВПО [366]. Вероятно, в этом случае чрезвычайно острые волокна (диамет­ром ~250 А) проникали механически через мембраны незави­симо от того, была ли покрыта кремнеземная поверхность ПВПО или нет. Терапевтическое воздействие ПВПО было рассмотрено в обзоре Бархада, Ротару и Лазареску [367], включающем 45 библиографических ссылок (обсуждение асбестоза см. ниже).

Механизм действия ПВПО. Имеется некоторое доказатель­ство того, что ПВПО играет двойную роль благодаря его ад­сорбции как на поверхности кремнезема, так и на клеточных мембранах, причем последние при этом упрочняются [368]. Посредством ПВПО достигается защитное действие также от других токсических возбудителей [369]. В отличие от этого иоливинилиирролидон не способен защищать клеточные мем­браны вследствие того, что адсорбируется не на них, а только на кремнеземе, так что он, вероятно, менее эффективен в пре­дупреждении силикоза.

Именно благодаря присутствию в ПВПО N-оксидной группы достигается благоприятное действие, поскольку некоторые по­лимеры, обладающие такими группами, оказались активными в подавлении лизиса макрофагов, вызываемого кремнеземом [370]. Оба вещества, как ПВПО, так и ПВП, понижали гемо­литическую активность кремнезема, причем эффективность ока­залась обратно пропорциональной молекулярной массе веще­ства [371]. Вполне вероятно, что адсорбция этих полимеров на кремнеземе определяется образованием водородных связей, по­скольку точно такая же обратная взаимосвязь между образо­ванием водородных связей и молекулярной массой обычно на­блюдается при формировании водородных связей между поли­эфирами и другими полярными полимерами и кремнеземом.

Холт и соавторы в серии экспериментов, проведенных в 1966—1969 гг., исследовали механизм взаимодействия ПВПО с кремнеземом. Изучение методом УФ-поглощения показало, что между N-оксидом и группами SiOH образуются прочные водо­родные связи [372]. При сравнении действий изомеров таких веществ оказалось, что поли(2-винилпиридиноксид), а не 4-ви - нил-изомер является антагонистом кремнезему в культурах макрофагов [373]. Отмечается, что в случае 2-винил-изомера поливиниловая углеводородная цепь располагается - ближе, чем 4-винил-полимер, к кремнеземной поверхности, к которой как раз и присоединяются N-оксидные группы. Замещение алкиль- ных групп на пиридиновое кольцо снижало активность подоб­ных веществ, вероятно, из-за стерических препятствий.

Не обнаружено никакой связи между эффективностью изо­мера в его противодействии кремнезему и его способностью оса­ждать кремнезем. Наблюдалось, что 4-винил-изомер, но не 2-ви- нил-изомер, по-видимому, связывался поперечными связями при его выдерживании с монокремневой кислотой. Однако в на­стоящее время очевидно, что подобное образование попереч­ных связей является следствием не присутствия монокремневой кислоты как таковой, а медленного формирования олигомера, так как такое поперечное связывание происходило только при концентрации Si02 0,06 %, при которой мономер полимери - зуется, но не при 0,03 %, когда процесс полимеризации очень замедлен [373, 374].

Доказательство того, что ПВПО связывается с кремнеземом в биологических тканях, было представлено Фромме, Штобером и Штрекером [375]. Они применили ПВПО с радиоактивной меткой и получали электронно-микроскопические снимки, чтобы показать, что это вещество концентрируется вокруг частиц крем­незема (ПВПО может также находиться на клеточных мембра­нах, но в таком случае он слишком сильно «размазан» по мем­бране и не может быть обнаружен).

Один из факторов, рассматриваемых при терапевтическом использовании ПВПО, состоит в том, что он не выделяется, а осаждается в тканях, т. е. образуется ретикулоэндотелиаль - ная система (фагоциты) [376].

В 1963 г. Шлипкётер [377] указал в обзоре все известные вещества, которые действуют в качестве ингибиторов силикоза, процитировав 91 библиографическую ссылку. Воронков, Зелчан и Лукевиц [4а] в своей книге привели 39 источников, относя­щихся к исследованиям ПВПО.

P-Аминопропионитрил. В работах [378, 379] показано, что это соединение служило ингибитором процесса образования си - ликозного фиброза. Однако в дальнейшем никаких работ не было представлено.

Неионное ПАВ. Габор и др. [380] утверждали, что соеди­нение СдНітСеН^СНгСНгОЬСНгСНгОН действовало подобно ингибитору при силикозе, когда оно вводилось крысам респира­торным путем. Поскольку экспериментально показано, что по­лиэфиры такого типа сильно адсорбируются на кремнеземной поверхности, то действие такого вещества может быть подобно действию ПВПО.

Стероидные гормоны. Имеется Сообщение Казанцевой и Аре - тинского [381] о том, что гидрокортизон тормозил развитие силикоза у крыс. Это наводит на мысль, что изучение адсорбции стероидов из раствора Рингера на поверхности кремнезема мо­гло бы подтвердить данное положение.

Воздействие оксида алюминия на силикоз. Как уже упоми­налось в связи с рассмотрением теории растворимости, Хал - дане [337] еще в начале нашего века признавал, что оксид алю­миния проявлял антагонистический кремнезему эффект, т. е. предотвращал его действие при развитии силикоза. В то время, когда теория растворимости имела широкое хождение, это по­ведение оксида алюминия казалось логичным, поскольку было известно, что при смешении оксида алюминия с кремнеземом го­раздо меньшее количество растворимого кремнезема появля­лось в растворе. Теперь такая «поверхностная» теория требует дальнейшего пояснения.

В течение многих лет был очевиден тот факт, что глинистые минералы в виде пылей, а также другие алюмосиликаты не вы­зывают силикоза. Следовательно, когда оксид алюминия вво­дится совместно с кремнеземом, то на поверхностях существует некоторое соединение из этих оксидов, делающее поверхности безвредными. Такой тип обмена рассматривался в предыдущих главах. Как показано в гл. 4 на основании работы Айлера, соз­дание алюмосиликатных центров на поверхности кремнезема в основном понижает стремление белков адсорбироваться на поверхности из нейтрального раствора.

Однако пока еще не ясно, почему отрицательно заряженная алюмосиликатная поверхность не проявляет даже еще более сильного притяжения по отношению к катионным группам хо - лина в клеточных мембранах по сравнению с действием по­верхности чистого кремнезема. Можно только предположить, что для подобного взаимодействия необходимы как ионное при­тяжение, так и образование водородных связей. Как показано Айлером [253], алюмосиликатные ионы препятствуют образо­ванию водородных связей. На этом основании следует принять, что относительно низкая концентрация оксида алюминия дол­жна понижать губительное для клеточных мембран притяже­ние к кремнеземной поверхности.

Вдыхание-аэрозолей, получаемых из. суспензий гидроксида алюминия или других содержащих алюминий растворов, пред­отвращает силикоз при последующей ингаляции силикозоген - ного кремнезема [382]. - Кроме того, могут быть использованы пылевидные препараты из металлического алюминия, или из аморфного гидратированного оксида алюминия, или из колло­идного оксида алюминия [383, 384]. Шеперс [385а] показал, что растворимый кремнезем не оказывал вредного действия, а растворимый кремнезем, который остается в растворе (0,0002 %), в смеси, состоящей из суспендированного кремне­зема и оксида алюминия, оказывался физиологически инерт­ным. Эти формы оксида алюминия типичны для многих работ, в которых оксид алюминия рассматривался как антисиликоз - ное вещество. Добавление цинка в рацион подопытных живот­ных приводило к торможению развития силикоза. Согласно данным Чвапила [127, 3856], цинк ингибирует различные функ­ции макрофагов и, таким образом, может понижать образова­ние веществ, стимулирующих фиброз.

Оксид железа не проявлял антисиликозного эффекта [386], оказывая лишь временное действие.

Кремнеземы с нанесенными покрытиями. Такие кремнеземы не имеют никакой практической важности в предупреждении силикоза, так как покрытие должно наноситься перед ингаля­цией. Как отмечалось в других разделах (см. например, гл. 4), поверхность тонкодисперсного кремнезема может вступать в реакции со спиртами или алкилхлорсиланами, в результате чего она покрывается молекулярным слоем органического ве­щества. В теле животного такие покрытые кремнеземные ча­стицы временно предотвращали силикозные реакции, но в ко­нечном счете метаболические процессы, по-видимому, приводят к удалению таких покрытий, после чего кремнеземные частицы начинают действовать обычным образом [387, 288а].