ГЕНЕРАЦИЯ ИМПУЛЬСА
Проблема генерации нервного импульса в ответ на раздражение аксона исследовалась экспериментально и теоретически во множестве работ. Ей посвящены фундаментальные монографии, среди которых назовем труды Ходжкина [3], Тасаки [6] и Ходорова [8,94]. Эта проблема уже затрагивалась в §§ 4.1 и 4.2. Трудности ее изучения в значительной мере связаны с отсутствием прямой информации о соответствующих молекулярных процессах. Приходится строить теоретические и полуэмпирические модели, основанные на косвенных данных, полученных в опытах, в которых мембраны подвергаются различным физическим и химическим воздействиям.
Из формальных математических исследований, описанных выше, можно заключить, что распространение и генерация импульса определяются формой трансмембранного тока — спецификой его зависимости от потенциала и времени. В свою
очередь особенность вольт-амперной характеристики мембраны— наличие участка с отрицательным наклоном — является следствием зависимости Na - и К-проводимостей от потенциала на мембране. Следовательно, поиски физической сущности возбуждения сводятся к исследованию механизмов, определяющих зависимость проводимостей и потенциала от времени.
Проведем прежде всего полуэмпирическое рассмотрение основных характеристик генерации [63].
Рассмотрим возникновение потенциала действия в однородном участке нервного волокна. Так как на первом этапе деполя-
(4.28)
'Na
: &Na (ф - Ф. Ча)-
Как мы видели, зависимость ЈNa(<p) S-образна. Причины этого
/
T* |
Ь |
|||
T |
||||
Na
Рис. 4.18. Зависимость /Na от времени.
Ризации К-проводимость очень мала, считаем ионный ток суммой тока утечки /у и Na-токэ /nа - Ток утечки выражается по закону Ома как отношение изменения потенциала <р і|з — і|з0 (■фо—потенциал покоя) к сопротивлению мембраны R:
/У = <р/Я.
Зависимость /n а от времени аппроксимируем прямоугольной «ямой», показанной на рис. 4.18, где t* — момент достижения током его пикового значения, —момент спада Na-токэ.
Рис. 4.19. Экспериментальная вольт-амперная характеристика (а) и ее аппроксимация ломаной линией (б).
Опыты при фиксированном потенциале показывают, что зависимость /Na(<p) нелинейна. Это обусловлено зависимостью gNa(<p). При мгновенном СКаЧКЄ потенциала проводимость gNa не успевает измениться и, как показывают опыты Ходжкина и Хаксли [3], /Na линейно зависит от разности потенциалов
рассмотрены ранее в § 3.6. В результате наблюдается вольт - амперная характеристика с падающим участком (рис. 4.19,а). Заменим эту кривую ломаной линией (рис. 4.19,6) и введем gи g2 — абсолютные величины Na-проводимости
Dl
Na
8i = g2 =
Гіф d/,
(4.29)
Na
Гіф
При ф[ < ф < ф2> при ф > ф2.
Вольт-амперная характеристика для пикового Na-токэ описывается формулами
0.
Ф < Фі, Фі < Ф < Ф2, Ф2 < Ф < Фз, Ф> Ф3.
Мф — ФІ).
G2 (ф — Фа), £2(ф~
1 Na
(4.30)
Причем gi < g < g2, где g = R~l. При возбуждении мембраны постоянным током от источника с напряжением ф имеем I = = g<p. Рассмотрим ответы мембраны на такое раздражение.
Если ф<фь то /на = 0, U = /у. Уравнение для мембранного тока I т == С -"^гт—І і принимает вид
Гіф 1Г
Его решение
■■ g (ф + Фо — ф).
Ф — Фо = ф[ 1 — ехр (— /)].
Это уравнение описывает пассивное поведение мембраны при подпороговых стимулах. Величина стимула ф = RI определяет предел, до которого растет ф. Если в момент і = t0 стимулирующий ток выключается, то
G (Фо — ф)
С начальным условием
(4,33)
Ф('О) = ФО + ф[і — ехр (-
Решение дает быстро спадающее напряжение
Йф
~df ~
Ф-ф0=^ф[ехр(-^/0) - О'
(4.34) Фо - Ре-
Шение (4.34) имеет вид
Рис. 4.20. Изменение мембранного потенциала со временем при раздражении постоянным током.
Пунктирная кривая —пассивный ответ
G — Si
Gexp
Если стимулирующий ток достаточно велик, то наступает момент I = t\, в который растущий потенциал <р достигает величины фі. Рассмотрим ответ на действие длительного стимула. Имеем
С 4f" = — Є (Ф — Фо) + gi (Ф — Фі), / > /1.
Введем следующие обозначения: Е = ф — ф0, Е\ = фГ Е
(/-/,)]]. (4.35)
Так как g > gi, то величина E(t) растет, если ф> Еи до значения
= 1іт£ = ф +
+
T-* оо
Ві
(ф-£і)>ф. (4.36)
G~g 1
Картина роста потенциала имеет вид, показанный на рис. 4.20. Локальный ответ определяется как разность наблюдаемого сдвига потенциала и соответствующего пассивного ответа. Вычитая (4.32) из (4.35), находим
Gl — gexp
G — g і
Ф — Г - ві L
(4.37)
Мы видим, что (ср. (4.32))
(ф — Ei).
(4.38)
G — g і
Lim Елок = 0, lim Ел0к =
Вычисление производной дает
<^ок _ {ф _ Ei) ехр JL^L (/ _ ^ _ в. ф ехр X,) ,
Dt
D2Em dt2
DEx
= 0; lim
>0.
Lim t-+t,
Dt
(4.39)
Из уравнений (4.37) — (4.39) следует, что локальный ответ имеет S-образную форму (рис. 4.21), как и наблюдается экспериментально [64].
Согласно уравнению (4.32)
Фі — ф0 = £і = ф(і —ехр (— -^/і))-
Исключив с помощью этого соотношения ехр ^—из УРа" внения (4.35), находим
Я = Ф + ££ [ft - Ї ехр (- ,) (^Г"'*] ■ (4.40)
Зависимость Е от стимула ф нелинейна.
Расчет дает кривую £(ф), показанную на рис. 4.22. Экспериментальная кривая имеет ту же форму [65].
Рис. 4.22. Зависимость сдвига мембранного потенциала от приложенного стимула.
Ет
Рис. 4.21. Зависимость локального ответа от времени.
Мы видим, что рассматриваемая полуэмпирическая модель выявляет основные черты локального ответа: его S-образную зависимость от времени, градуальность, т. е. зависимость от величины стимула, и нелинейный характер этой зависимости. Все эти черты обусловлены появлением тока через мембрану, определяемого отрицательной дифференциальной проводимостью, абсолютная величина которой gi меньше мембранной проводимости g.
В отличие от того, что наблюдается в эксперименте, наша модель приводит к появлению «порога» для локального ответа. Причиной этого является упрощение, согласно которому в точке «порога» происходит излом проводимости. На самом делг выключение Na-тока происходит плавно, что должно повлечь за собой превращение точки перехода в некоторую область перехода.
Допустим теперь, ЧТО предел Есо, к которому стремится сдвиг потенциала, превышает величину фг - Система оказывается в области, где Na-ток определяется отрицательной дифференциальной проводимостью, абсолютная величина которой g2 > g. Так как g > gu можно считать gz gі - Пиковый Na-ток на
этом участке записывается в виде /Na = —£г(ф— фг)- Изменение мембранного потенциала описывается уравнением
С ^ = £ф — g (Ф — Фо) + g2 (ф — Фг)- (4-41)
Рассмотрим действие длительного стимула. В этом случае момент t2, с которого начинается «действие» уравнения (4.41), приходится на участок подъема потенциала, описываемый уравнением (4.35). Решение уравнения (4.41) имеет вид
+ [ф Цг) + у (Ф + Фо) - yf=y Фа] ехр (/ - t2)]. (4.42)
Показатель экспоненты здесь положителен. Функция ф растет неограниченно или падает в зависимости от знака пред - экспоненциального множителя. Если к моменту t2 потенциал равен фг, то предэкспоненциальный множитель положителен при условии ф І> ф2 — фо - Таким образом, начинается рост потенциала, не ограниченный величиной стимула. Потенциал растет вплоть до момента времени t = t3, когда вследствие инактивации мембраны Na-ток падает. Если к этому времени прекратилось действие стимула, то поведение системы описывается уравнением
С = ~~ 8 (Ф ~ Ф°)'
Решение которого имеет вид
£ = £(/з)ехр[-£(*-*з)].-'
Потенциал падает экспоненциально до уровня потенциала покоя. Весь ход ф(^) представляется кривой, изображенной на рис. 4.23.
Перейдем к рассмотрению поведения мембранного потенциала при малой длительности стимула to. Для простоты пренебрежем вкладом локального ответа в пороговый сдвиг мембранного потенциала, так как этот ответ просто суммируется с изотоническим ответом на раздражение постоянным током. Пусть действие стимула прекращается еще на изотоническом этапе развития мембранного потенциала. К моменту t = t2 потенциал достигает величины фг, но Na-ток не включается, пока не пройдет отрезок времени, равный некоторому лаг-периоду Дt. Но за это время действие стимула прекращается и начинается падение потенциала. Если к моменту времени t =
ОН не станет меньше ф2, т. е.
Ф (t2 + At) = Фо + Ф [ехр (-J /о) - 1] ехр [--§- (t2 + (4.43)
То включается Na-ток, дающий импульс (спайк), и наблюдается картина развития потенциала, показанная на рис. 4.24.
Рис. 4.23. Развитие мембранного потенциала во времени при длительном возбуждении током надпороговой величины.
<Р
Рис. 4.24. Развитие мембранного потенциала во времени прн раздражении импульсом постоянного тока длительностью ta.
11—момент начала локального ответа, t2—момент включения Na-тока, соответствующего большой отрицательной дифференциальной проводимости, 1.1—момент отключения Na-тока,
Из уравнения (4.43) можно получить соотношение между пороговой силой тока / и длительностью его действия
E2g ехр (t2 + лої ' - L - J (4.44)
Ехр to) - 1
Так как t2 — время достижения ф2 при пассивном росте потенциала, то из уравнения (4.32) следует
Ф - Е2 __ I — gE2 _ ( g, \
И подстановка этого соотношения в (4.44) дает зависимость между силой тока и длительностью импульса
I = E2g\l+ \ ■ (4.45)
При очень малых t0 получаем приближенно
(4.46)
Е2С ехр А/)
I
Где Q — количество электричества, проходящее через мембрану при очень коротких пороговых толчках тока. При очень большой длительности импульса пороговая сила тока равна /п = E2g. Эта величина является реобазой (см. стр. 166). Характеристическое время т8 определяется соотношением
Т, = <?//„.
(4.47)
(4.48)
С учетом уравнения (4.46) получаем Значение величины ///„ в точке t0 — xs равно
= 1 +
(4.49)
Ехр [(g/C) Щ ехр [(g/C) А/1 - 1
Для аксона кальмара RC = 0,7 мс. Время At « 0,3—0,4 мс. Подстановка этих величин в (4.49) дает 1,36—1,42; экспериментально найденное значе - ниє равно 1,38 [66].
Соотношение «сила — длительность» в единицах реобазы имеет вид
_/_ = і | ЕхР ЇМО д/1
/ті
Exp[(g/C)M-l ' (4.50)
Форма кривой определяется теми же двумя независимыми параметрами g/C и At. Теоретическая кривая (4.50) представлена на рис. 4.25. На ней нанесены экспериментальные точки из работы [66].
10 Щ
Рис. 4.25. Теоретическая кривая зависимости «сила — длительность» в двойном логарифмическом масштабе и экспериментальные точки.
На основе принятой модели показано, что развитие спайка на мембране аксона начинается с того момента, когда мембранный потенциал достигает величины, при которой дифференциальная проводимость отрицательна и превышает по абсолютной величине проводимость мембраны. Теория дает правильное соотношение между силой тока и длительностью импульса.