ФИЗИКА ЖИЗНЕННЫХ ПРОЦЕССОВ

ЦЕННОСТЬ ИНФОРМАЦИИ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД

Рассмотрим в связи с изложенным количество и ценность ин- формаций в кодонах [75]. Информация (количество информации) любого из 61 функциональных кодонов, определяемая безотно­сительно к кодированию аминокислотного остатка, равна log2 61 = 5,93 бита. Информация канонического аминокислот­ного остатка, вычисленная без учета кодирования, равна log220 = 4,32 бита. Информация кодона применительно к про­цессу кодирования или, что то же, информация остатка, вычис­ляемая с учетом вырождения, различна для разных кодонов или остатков. Она равна log2(61/a), где а — степень вырождения кодона, принимающая значения 1, 2, 3, 4, 6. Соответственно по­лучаем 5,93, 4,93, 4,35, 3,93, 3,35 бита. Кодоны АУГ (Мет) н УГГ (Трп), будучи невырожденными, имеют наибольшую ин­формацию 5,93 бита, наименьшая информация 3,35 бита отве­чает шестикратно вырожденным триплетам, кодирующим Apr, Сер и Лей. Средняя информация, приходящаяся на кодон или на аминокислотный остаток, вычисляется по формуле Шеннона и составляет

20

<=і

Еестествено, что эта величина меньше log2 20, так как кодовый словарь определяет неодинаковые вероятности появления раз­личных остатков вследствие различного их вырождения. Отме­тим попутно, что средняя информация, приходящаяся на букву русского текста, равна 4,35 бита, на букву английского текста — 4,03 бита, т. е. весьма близка к найденным для «аминокислот­ного текста».

Ценность информации, содержащейся в нуклеотидном три­плете, должна определяться применительно к кодированию ами­нокислотного остатка, к программированию синтеза белка. Ин­формация, приходящаяся на один нуклеотид, равна log2 4 — = 2 бита. Определим ее ценность как биологическую значимость замены данного нуклеотида другим. «Ценность» нуклеотида тем выше, чем сильнее меняет свойства синтезируемого белка замена аминокислотного остатка, отвечающая мутационной замене ну­клеотида. Очевидно, что определяемая таким образом ценность информации нуклеотида зависит от его положения в кодоне xyz. При замещениях 2 в 61 функциональном кодоне лишь 28%' приводят к изменению аминокислотного остатка. При замеще­ниях х остаток меняется в 95% и при замещениях у в 100% слу­чаев. Следовательно, информационная ценность нуклеотида меньше всего для z и больше всего для у. Здесь, однако, нет количественной оценки.

Мутационные замены аминокислотных остатков неравно­значны в отношении влияния на пространственную структуру белка и на его биологическую функцию. Изменения структуры и нарушения функции, вообще говоря, наиболее значительны, если мутация изменяет класс остатка — гидрофобный остаток заменяется на гидрофильный и наоборот. Показано, что кодовый словарь обеспечивает уменьшенную вероятность таких опасных мутаций по сравнению с мутациями, не сопровождающимися из­менением класса остатков ([7], § 9.7, [76—78]). Конечно, разде­ление остатков на гидрофобные и гидрофильные условно, необ­ходимо характеризовать остаток количественной мерой гидро - фобности. В качестве этой меры Тенфорд предложил величину изменения свободной энергии, приходящуюся на боковую группу свободной аминокислоты при переносе из этанола в воду [79]. Эти значения указаны в табл. 9.2.

Будем считать, что опасность мутации для биологической функции белка тем больше, чем больше разность гидрофобно - стей исходного остатка и остатка, получаемого в результате му­тационного замещения. Средние разности гидрофобностей при однократных замещениях нуклеотидов в кодоне xyz равны для х 1,00, для у 1,28 и для z 0,34 ккал/моль. В среднем по всем трем нуклеотидам получаем 0,87, что существенно меньше 1,22 ккал/моль — средней разности гидрофобностей при произ­вольном замещении любого остатка на любой, вычисляемой без учета кодирования. Величина 0,87 согласуется с опытом: для 70 мутантов гемоглобина человека имеем 0,83, для 6 цитохро­мов с разных видов 0,90 и т. д. Код уменьшает разность гидро­фобностей, отвечающую мутациям.

Определим относительную ценность информации кодона как сумму средних разностей гидрофобностей, возникающих при всех однократных замещениях xyz. Считаем наиболее ценным кодон, мутации которого сильнее всего меняют гидрофобно - сти аминокислотных остатков. Таковым оказывается УГГ, коди­рующий Трп. В табл. 9.2 приведены количества информации 9

Таблица 9.2

■ количество информации в битах, третье — ценность инфор-

Первое число — гндрофобность в ккал/моль, второе ■ мании в ккал/моль.

Битах (второе число) и определенные указанным способом цен-' ности информации в ккал/моль (третье число). *

Ясно, что приведенные значения ценности информации не' должны коррелировать со значениями ее количества. Триплеты»; кодирующие одну и ту же аминокислоту, могут иметь различ*! ную ценность. ::

Если справедливо предположение Куна о том, что первона­чальное кодирование в добиологической эволюции определялось^ только нуклеотидом у и, соответственно, различались только четыре группы аминокислот (см. стр. 504), то ценность ИНфор-,( мации кодона должна была возрастать в ходе эволюции. ;

Ясно, что приведенное определение ценности информации- кодона условно и оценки в табл. 9.2 имеют главным образом, иллюстративный характер. Они не учитывают роли ряда фак­торов, участвующих в синтезе белка. Во многих случаях любая,' замена некоторых аминокислотных остатков в белке полностью; нарушает его функцию. Бачинский провел анализ аминокислот­ных замен в изофункциональных белках и оценил на этой основе функциональную близость аминокислот, т. е. их способность за­мещать друг друга в белках с сохранением последними их ак­тивности [100].

Если воспользоваться его оценками, то условные ценности: кодонов естественно окажутся отличными от приведенных в табл. 9.2. В табл. 9.3 приведены эти значения в условных еди­ницах. Очевидно, что они имеют смысл эмпирических. Ценность кодона тем выше, чем реже встречается замена соответствую­щего аминокислотного остатка. По-прежнему наибольшей цен­ностью обладает кодон УГГ (Трп), второй по ценности — кодой АУГ (Мет).

Рассмотрим теперь относительные ценности кодонов, кото-, рые могут превращаться в терминальные кодоны УАА, УАГ fl( УГА в результате точечных мутаций [101]. Эти наиболее опас-1 ные мутации, приводящие к обрыву белковой цепи, летальный если они не супрессированы. Имеется 23 таких мутационных за-' мещений. Точечные мутации в кодонах разделяются на транзиЩ ции (замены нуклеотидов с сохранением их класса А Г, У 5іЦ) и трансверсии (замены пурина на пиримидин и наоборот:? У, Ц?±А, Г). Среди 23 терминальных мутаций (nonsense mu'4 tations) 18 трансверсий и лишь 5 транзиций. В работе Джукса! [102] приведены данные, относящиеся к 250 спонтанным мута* циям глобинов и других белков. Из них — 32 неидентнфициро» ванные трансверсии. Общее число трансверсий 138, транзиций: 112, отношение этих чисел q= 1,23. Это не означает, что их средние вероятности близки друг другу. Если бы вероятности транзиций и трансверсий были одинаковы, то число последних должно было бы превышать число первых не менее чем вдвое,

Таблица 9.3 Эмпирические ценности кодонов в условных единицах

Так как каждый пурин может быть замещен двумя пиримиди - нами и лишь одним пурином и наоборот. Для нахождения от­носительных вероятностей трансверсий и транзиций необходимо найти их возможные числа согласно кодовой таблице. Всего воз­можно 64 X 9 = 576 однократных замещений в кодонах. Из них в 50 замещениях фигурируют терминальные кодоны и 134 замены не меняют кодируемый аминокислотный остаток. Остаются 392 мутации (missense mutations), которые в прин­ципе могут быть наблюдаемы. Из них 176 трансверсий и 116 транзиций. Их отношение равно р — 176/116 = 2,37. Находим средние относительные вероятности трансверсий w и транзиций 1 — ш из формулы

Получаем w = 0,34, 1 — w = 0, 66. Транзиции в среднем вдвое более вероятны, чем трансверсии.

При рассмотрении эволюционных изменений в глобинах было найдено 293 транзиции и 548 трансверсий [103]. В этом случае q == 1,87 и w = 0,44. Факторы, связанные с естественным отбо­ром, повышают значение w.

Таблица 9.4 Числа наблюдаемых мутаций вм, числа мутаций пк, следующие из кодового словаря, и относительные вероятности замещений Wj

Замещающий нуклеотид

Оценим теперь относительные вероятности отдельных заме­щений в кодонах мРНК - Данные о мутациях пм из работы [102] приведены в табл. 9.4. Неидентифицируемые трансверсии здесь

Таблица 9.5

Вероятности замещений нуклеотидов в 5S РНК

Wi

218

Не учитываются. Всего имеется 218 мутаций. В табл. 9.4 приве­дены также данные кодовой таб­лицы (пк). Сравнивая значения им и пк, находим относительные вероятности отдельных замеще­ний Wi:

П М

392

Нормированные к единице зна­чения Wi также приведены в табл. 9.4. Очевидно, что найден­ные таким образом вероятности Wi характеризуют белки, а не кодирующие их молекулы ДНК и мРНК. Летальные мутации, приводящие к значитель­ным изменениям структуры и функции белка, не наблюдаются.

В работе [104] были систематизированы данные о точечных мутациях непосредственно в нуклеиновой кислоте — в 5S рибо- сомальной РНК ряда организмов.

В табл. 9.5 приведены нормированные значения соответствую­щих вероятностей замещений.

W

Согласно табл. 9.5, средние относительные вероятности трансверсий и транзиций находятся из соотношения

О — = 0,06 . 4 + 0,05 + 0,09 + 0,03 + 0,04 = - Z — q— 0,10+0,12 + 0,20 + 0,12 — U,8d,

Т. с. w = 0,29, что меньше значения, найденного из данных о му­тациях в белках. Сравним табл. 9.5 и 9.4. Главное различие состоит в том, что вероятности транзиций А —* Г и Г —* А, оце­ненные по замещениям в белках, существенно больше найден­ных для РНК, а вероятности транзиций Ц —► У и У —* Ц — зна­чительно меньше. Это объясняется относительно большей ле­тальностью результатов транзиций Ц+ty в белках. В самом деле, средние изменения гидрофобности аминокислот для от­дельных переходов равны (в ккал/моль):

А Г 0,75, А Ц 1,21, А 5±У 1,15, Г Ц 1,06, Г У 1,42, Ц 1,45.

Транзиции А їі Г связаны с наименьшими, транзиции Ц У — с наибольшими изменениями гидрофобности. При умножении величин вероятностей wit указанных в табл. 9.4, на приведенные значения изменений гидрофобности после нормировки получаем значения вероятностей, сходные с приведенными в табл. 9.5. Это вновь доказывает, что значительное изменение гидрофобности остатка может означать летальность мутации.

Теоретические расчеты вероятностей образования нуклео- тидных пар при трансверсиях и транзициях, проведенные ме­тодами квантовой химии, согласуются с приведенными значе­ниями [105].

Пользуясь значениями вероятностей w{, указанными в табл. 9.5, определим ценности кодонов по отношению к терми­нальным мутациям как относительные вероятности последних. Терминальными являются мутации (мутирующий нуклеотид по­казан точкой):

У У Г (Лей), У Г У (Цис) У А, ценность 0,03;

А А А, А А Г (Лиз), А Г A (Apr) А —»• У, ценность 0,05;

У Ц Г (Сер), У Г Ц (Цис) Ц -> А, ценность 0,06;

У У А (Лей), У А У (Тир) У - н>- Г + У -> А, ценность 0,07;

Г А А, Г А Г (Глу). Г Г А (Гли) Г -> У, ценность 0,09;

У Ц А (Сер), У А Ц(Тнр)Ц —>А + Ц -> Г, ценность 0.12;

Ц А А, Ц А Г (Глн), Ц Г A (Apr) Ц -> У, ценность 0,20;

У Г Г (Трц) 2Г -> А, ценность 0,24,

Ценность кодона УГГ в 8 раз больше, чем кодона УУГ, так как терминальная мутация кодона УГГ в 8 раз более вероятна. Ко - дон УГГ и в этом отношении остается наиболее ценным.

Рассмотренные здесь примерные определения функциональ­ной ценности кодонов поучительны. На такой основе возможно дальнейшее развитие теории. При этом придется учесть влияние соседних пар нуклеотидов на мутации в данной паре (см. [106|). Теория явлений развития, основанная на информационных под­ходах, еще не разработана. Есть основания думать, что эти под­ходы окажутся весьма полезными.